De stichters van de Amerikaanse staat hadden zich ernstige zorgen gemaakt hoe zij hun federatie bij elkaar zouden kunnen houden. Met name in het Zuiden was sprake van een opstandige geest tegen het federale gezag en deze werd sterker naarmate de zuidelijke positie verzwakte. In het conflict dat uiteindelijk ontstond draaide alles om het probleem van de slavernij. Terwijl de Noordelijke Staten voor of ca. 1800 overgingen tot, meestal geleidelijke, afschaffing van het systeem, schoot het in het Zuiden juist diepe wortels door de opkomst van de katoenverbouw. In het Noorden deden ondertussen de abolitionisten van zich spreken, radicale tegenstanders van de slavernij, die langzamerhand steeds meer indruk begonnen te maken. Zo verscherpten zich de tegenstellingen. Maar de tegenstellingen zouden niet zo urgent zijn geworden, als niet de uitbreiding naar het westen zulke grote dilemma’s had opgeroepen. Zoals gezegd werd aanvankelijk nog getracht een zeker evenwicht tussen Noord en Zuid te bewaren. De problemen werden echter steeds groter en alleen via compromissen in het Congres bleef de eenheid binnen de Unie gehandhaafd, zoals in het geval van de toelating tot de Unie van Californië in 1850. Californië lag ten dele in het Zuiden, maar slavernij zou verboden zijn. Als zoenoffer aan het Zuiden kwam een strenge wet op ontvluchte slaven, waarbij de federale macht kon worden ingeschakeld als slaven naar het noorden ontsnapten. Maar weldra bleek dat een noodoplossing. Ten gevolge van de nieuwe wet ontwaakte in het Noorden de sympathie voor de negers, het abolitionisme groeide plotseling snel. In 1852 verscheen het boek van Harriet Beecher Stowe Uncle Tom’s cabin en dit maakte het hele probleem wereldkundig. Snel volgden de gebeurtenissen elkaar nu op. In 1854 kwam het voorstel de pioniers in het westen zelf te laten beslissen (Kansas-Nebraska-wet 1854), maar in de praktijk leidde dat tot felle gevechten tussen voor- en tegenstanders van de slavernij in Kansas (Bleeding Kansas). Het Hooggerechtshof verklaarde in 1857 dat slaven altijd en overal bezit bleven, ook als hun eigenaar ze meenam naar het Noorden. Het ging de noorderlingen niet in de eerste plaats om sympathie voor de neger; wat veeleer in het geding was, was de vrije toegang tot het westen voor de kleine boeren. Dat was zo’n groot belang dat er in deze jaren een algehele partijverschuiving plaatsvond. De Whigs, die ook aanhang hadden onder de rijke planters van het Zuiden, raakten zo verscheurd over deze zaak, dat hun partij letterlijk ten onder ging. Onder hun noordelijke aanhangers werd een nieuwe partij gesticht, die zich de Republikeinen noemde. In haar vaandel schreef deze partij de vrijheid van het westen. Niet de kolonisten zelf zouden daar moeten beslissen of ze slavernij wilden, maar het Congres. De gedachte aan een sterk centraal gezag was dus primair. De nieuwe partij was geheel regionaal, alleen in het Noorden vond ze aanhang. Maar dat bleek algauw voldoende. Immigratie had in de laatste jaren het Noorden driemaal zo sterk in bevolking gemaakt als het Zuiden, dat met zijn slavernijsysteem geen toevloed van blanken kende. In 1860 won de Republikeinse presidentskandidaat Abraham Lincoln de verkiezingen. Hoewel Lincoln geen abolitionist was, was zijn verkiezing voor het Zuiden aanleiding om zich af te scheiden. In april 1861 kwam het tot een gewapend treffen en daarmee begon de Burgeroorlog. De oorlog mondde uit in een overwinning voor het Noorden onder leiding van Lincoln (1865). Deze werd op 14 april 1865 in een schouwburg neergeschoten door een zuidelijke fanaticus.

De Burgeroorlog was een strijd met als inzet het voortbestaan van de slavernij, maar tegelijk waren andere zaken in het spel. Tijdens de oorlog bevrijdde Lincoln de slaven per proclamatie, die op 1 januari 1863 van kracht werd (grondwettig bekrachtigd door het 13de amendement op de Grondwet, 1865). Maar voor Lincoln ging het in de strijd minstens zozeer om het behoud van de Unie, die immers het bewijs en de toetssteen van de democratie moest zijn. Met die Unie was dan ook het federale systeem in het geding; eens en voorgoed werd bewezen dat een staat niet zo maar de Unie kan verlaten. Economisch heeft de Burgeroorlog weer een andere betekenis gehad: het industriële, voor protectie geporteerde Noorden won van het agrarische, liberale Zuiden en na de oorlog begon dan ook de fabelachtige opbloei van de Amerikaanse industrie. Een laatste groot gevolg van de oorlog was de openstelling van het westen als vrij land voor de kolonisten (Homestead Act 1862).