Tijdens de expansie naar het westen stuitte men aanvankelijk slechts op enkele Indiaanse stammen, die taai maar vruchteloos verzet boden. Ten slotte echter botste men in het zuidwesten op een andere macht, Mexico, terwijl in het noordwesten het probleem van de afbakening van de grenzen met Canada zou opdoemen. Wat Mexico betreft, in 1821 had dit gebied zich losgemaakt van het Spaanse moederland en in het begin hadden de Mexicanen geen enkel bezwaar tegen de Amerikaanse kolonisten die bij drommen hun provincie Texas binnenstroomden. Maar op den duur werden de Amerikanen een staat in de staat en zo kwam het in 1833 tot een conflict dat uitmondde in de uitroeping van de republiek Texas in 1836. Het lag voor de hand dat de Verenigde Staten de nieuwe republiek zouden annexeren, maar ingewikkelde politieke manoeuvres leidden ertoe dat de annexatie pas in 1845 tot stand kwam. Toen leidde zij tot oorlog: in 1846 vielen de geprovoceerde Mexicanen het Amerikaanse grensleger aan, wat het begin betekende van een tweejarige strijd, die eindigde met een volledige Mexicaanse nederlaag (zelfs Mexico City werd bezet) en vervolgens tot de Vrede van Guadalupe Hidalgo (febuari 1848), waarbij Mexico het hele gebied van wat nu Nieuw Mexico, Arizona en Californië is, afstond. De president die verantwoordelijk was voor deze krachtige imperialistische politiek, James Polk, wist in dezelfde tijd ook een afdoende regeling met Engeland te treffen inzake de grensafbakening met Canada. In het noordwesten werd door beide partijen wat toegegeven, zodat de 49ste breedtegraad de grens werd (Oregon-verdrag 1846).
De oorlog met Mexico is het eerste grote voorbeeld van het Amerikaanse imperialisme. Er bleek uit dat de Verenigde Staten zich weliswaar tegenover de Oude Wereld isolationistisch opstelden, maar tegelijk naar het westen een ontembare expansie te zien gaven, die zelfs verder ging dan het eigen continent. Terwijl de Amerikanen de Atlantische Oceaan beschouwden als een barrière waarachter zij veilig waren, zagen zij de Grote Oceaan als een open weg naar de rijkdommen van Azië. Hun aandacht in die richting begon al vroeg. Al in 1784 was een Amerikaans schip de haven van Kanton binnengevaren en weldra waren de Verenigde Staten na Engeland de voornaamste handelsmacht in het Verre Oosten. Nadat Engeland in de Opiumoorlog de opening van China had afgedwongen, waren het de Amerikanen die in 1853 Japan dwongen havens voor de westerlingen open te stellen. Daarmee begon een betrokkenheid die onvoorstelbare gevolgen zou hebben, maar tegelijk onafwendbaar leek. Deze ontwikkeling werd echter in het midden van de 19de eeuw onderbroken door de strijd tussen het Noorden en het Zuiden.